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2020版《中国药典》-不溶性微粒检查法
发布时间:2020-10-19   点击次数:534次

2020版《中国药典》-不溶性微粒检查法

 

本法系用以检查静脉用注射剂(溶液型注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液)及供静脉注射用无菌原料药中不溶性微粒的大小及数量。

 

本法包括光阻法和显微计数法。当光阻法测定结果不符合规定或供试品不适于用光阻法测定时,应采用显微计数法进行测定,并以显微计数法的测定结果作为判定依据。

 

光阻法不适用于黏度过高和易析出结晶的制剂,也不适用于进人传感器时容易产生气泡的注射剂。对于黏度过高,采用两种方法都无法直接测定的注射液,可用适宜的溶剂稀释后测定。试验环境及检测试验操作环境应不得引人外来微粒,测定前的操作应在洁净工作台进行。玻璃仪器和其他所需的用品均应洁净、无微粒。本法所用微粒检查用水(或其他 适 宜 溶 剂 ),使用前须经不大于 1.0㎛的微孔滤膜滤过。

 

取微粒检查用水(或其他适宜溶剂)符合下列要求:光阻法 取 50m l测定,要求每10m l含10㎛及 10㎛以上的不溶性微粒数应在1 0粒以下,含 25㎛及 25㎛以上的不溶性微粒数应在 2 粒以下。显微计数法取50m l测定,要求含10Hm及 10㎛以上的不溶性微粒数应在 2 0粒以下,含 25㎛及25㎛以上的不溶性微粒数应在5 粒以下。

 

一、(光阻法)

 

测定原理当液体中的微粒通过一窄细检测通道时,与液体流向垂直的入射光,由于被微粒阻挡而减弱,因此由传感器输出的信号降低,这种信号变化与微粒的截面积大小相关。

 

对仪器的一般要求仪器通常包括取样器、传感器和数据处理器三部分。

测量粒径范围为2〜 100㎛,检测微粒浓度为0〜 10 000个/ml。

仪器的校准所用仪器应至少每6 个月校准一次。

 

(1) 取样体积待仪器稳定后 ,取多于取样体积的微粒检查用水置于取样杯中,称定重量,通过取样器由取样杯中量取一定体积的微粒检查用水后,再次称定重量。以两次称定的重量之差计算取样体积。连续测定3 次 ,每次测得体积与量取体积的示值之差应在± 5 % 以内。测定体积的平均值与量取体积的示值之差应在± 3 % 以内。也可采用其他适宜的方法校准,结果应符合上述规定。

 

(2) 微粒计数取相对标准偏差不大于 5 % ,平均粒径为 10㎛的标准粒子,制 成 每 lm l中 含 1000〜 1500微粒数的悬浮液,静 置 2 分钟脱气泡,开启搅拌器,缓慢搅拌使其均匀(避免气泡产生),依法测定3 次,记 录 5㎛通道的累计计数,弃最初测定数据,后两次测定数据的平均值与已知粒子数之差应在±2 0 %以内。

 

(3) 传感器分辨率取相对标准偏差不大于 5 % ,平均粒径为10㎛ 的标准粒子(均值粒径的标准差应不大于1㎛),制 成 每 lm l中 含 1000〜 1 50 0微粒数的悬浮液,静置 2 分钟脱气泡,开启搅拌器,缓慢搅拌使其均匀(避免气泡产生),依法测定化8㎛、10㎛和 12㎛三个通道的粒子数 ,计 算 8㎛与10㎛两个通道的差值计数和10㎛与两个通道的差值计数,上述两个差值计数与10㎛通道的累计计数之比都不得小于6 8 % 。若测定结果不符合规定 ,应重新调试仪器后再次进行校准 .符合规定后方可使用。

 

如所使用仪器附有自检功能,可进行自检。

 

检查法

 

(1) 标示装量为25m l或 25m l以上的静脉用注射液或注射用浓溶液除另有规定外,取供试品至少4 个 ,分别按下法测定:用水将容器外壁洗净,小 心 翻 转 2 0 次,使溶液混合均匀,立即小心开启容器,先倒出部分供试品溶液冲洗开启口及取样杯,再将供试品溶液倒入取样杯中,静 置 2 分钟或适当时间脱气泡,置于取样器上(或将供试品容器直接置于取样器上)。开启搅拌,使溶液混勻(避免气泡产生),每个供试品依法测定至少3 次,每次取样应不少于5ml,记录数据,弃最初次测定数据,取后续测定数据的平均值作为测定结果。

 

标示装量为25m l以下的静脉用注射液或注射用浓溶液 除 另 有 规 定 外 ,取供试品至少4 个 ,分别按下法测定:用水将容器外壁洗净,小心翻转 2 0 次 ,使溶液混合均匀,静置 2 分钟或适当时间脱气泡,小心开启容器,直接将供试品容器置于取样器上,开启搅拌或以手缓缓转动,使溶液混匀(避免产生气泡),由仪器直接抽取适量溶液(以不吸入气泡为限),测定并记录数据,弃最初次测定数据,取后续测定数据的平均值作为测定结果。

 

(2)项下的注射用浓溶液如黏度太大,不便直接测定时,可经适当稀释,依法测定。也可采用适宜的方法,在洁净工作台小心合并至少4个供试品的内容物(使总体积不少于 25ml),置于取样杯中,静 置 2 分钟或适当时间脱气泡,置于取样器上。开启搅拌,使溶液混匀(避免气泡产生),依法测定至少4 次,每次取样应不少于5ml。弃最初测定数据,取后续3次测定数据的平均值作为测定结果,根据取样体积与每个容器的标示装置体积,计算每个容器所含的微粒数。

 

(3) 静脉注射用无菌粉末除另有规定外 ,取供试品至少4个 ,分别按下法测定:用水将容器外壁洗净,小心开启瓶盖,精密加人适量微粒检查用水(或适宜的溶剂),小心盖上瓶盖,缓缓振摇使内容物溶解,静 置 2 分钟或适当时间脱气泡,小心开启容器,直接将供试品容器置于取样器上,开启搅拌或以手缓缓转动,使溶液混匀(避免气泡产生),由仪器直接抽取适量溶液(以不吸人气泡为限),测定并记录数据 ;弃次测定数据,取后续测定数据的平均值作为测定结果。

 

 也可采用适宜的方法,取至少4 个供试品,在洁净工作台上用水将容器外壁洗净,小心开启瓶盖,分别精密加人适量微粒检查用水(或适宜的溶剂),缓缓振摇使内容物溶解,小心合并容器中的溶液(使总体积不少于25ml),置于取样杯中,静 置 2 分钟或适当时间脱气泡,置于取样器上。开启搅拌,使溶液混勻(避免气泡产生),依法测定至少4 次 ,每次取样应不少于5ml,弃最初次测定数据,取后续测定数据的平均值作为测定结果。

 

供注射用无菌原料药按各品种项下规定,取供试品适量(相当于单个制剂的最大规格量)4份,分别置取样杯或适宜的容器中,照上述(3)法 ,自 “精密加入适量微粒检查用水(或适宜的溶剂),缓缓振摇使内容物溶解”起 ,依法操作,测定并记录数据,弃最初次测定数据,取后续测定数据的平均值作为测定结果。

 

结果判定

 

(1) 标示装量为100m l或 100m l以上的静脉用注射液除另有规定外,每 l m l 中含以上的微粒数不得过2 5 粒 ,含 2 5㎛及 25㎛以上的微粒数不得过3 粒 。

 

(2) 标示装量为100m l以下的静脉用注射液、静脉注射用无菌粉末、注射用浓溶液及供注射用无菌原料药除另有规定外,每个供试品容器(份)中 含 10㎛及 10㎛以上的微粒数不得过6000粒,含 25㎛及 25㎛以上的微粒数不得过600粒。

 

第二法(显微计数法)

 

对仪器的 一 般要求仪器通常包括洁净工作台、显微镜、微孔滤膜及其滤器、平皿等。洁净工作台高效空气过滤器孔径为0.45㎛气流方向由里向外。

 

显微镜双筒大视野显微镜,目镜内附标定的测微尺(每格5〜 10㎛)。坐标轴前后、左右移动范围均应大于30mm,显微镜装置内附有光线投射角度、光强度均可调节的照明装置。检测时放大100倍。

 

微孔滤膜孔径0. 45㎛、直 径 25m m或 13mm, —面印有间隔3m m的格栅;膜 上 如 有 10㎛及 10㎛以上的不溶性微粒,应 在 5 粒以下,并 不 得 有 及 25㎛以上的微粒,必要时,可用微粒检査用水冲洗使符合要求。

 

检查前的准备在洁净工作台上将滤器用微粒检查用水(或其他适宜溶剂)冲洗至洁净,用平头无齿镊子夹取测定用滤膜,用微粒检查用水(或其他适宜溶剂)冲洗后,置滤器托架上;固定滤器,倒置,反复用微粒检查用水(或其他适宜溶剂)冲洗滤器内壁,控干后安装在抽滤瓶上,备用。

 

检查法

(1) 标示装量为25m l或 25m l以上的静脉用注射液或注射用浓溶液除另有规定外,取供试品至少4 个 ,分别按下法测定:用水将容器外壁洗净,在洁净工作台上小心翻转2 0次 ,使溶液混合均匀,立即小心开启容器,用适宜的方法抽取或量取供试品溶液25ml,沿滤器内壁缓缓注入经预处理的滤器(滤膜直径25mm)中。静 置 1 分钟,缓缓抽滤至滤膜近干,再用微粒检查用水25ml,沿滤器内壁缓缓注入,洗涤并抽滤至滤膜近干,然后用平头镊子将滤膜移置平皿上(必要时,可涂抹极薄层的甘油使滤膜平整),微启盖子使滤膜适当干燥后,将平皿闭合,置显微镜载物台上。调好入射光 ,放 大 100倍进行显微测量,调节显微镜至滤膜格栅清晰 ,移动坐标轴,分别测定有效滤过面积上最长粒径大于10㎛和 25㎛的微粒数。计算三个供试品测定结果的平均值。

 

(2) 标示装量为25m l以下的静脉用注射液或注射用浓溶液除另有规定外 ,取供试品至少4 个 ,用水将容器外壁洗净 ,在洁净工作台上小心翻转2 0 次 ,使混合均勻,立即小心开启容器,用适宜的方法直接抽取每个容器中的全部溶液 ,沿滤器内壁缓缓注人经预处理的滤器(滤膜直径13mm)中,照上述(1)同法测定。

 

(3) 静脉注射用无菌粉末及供注射用无菌原料药除另有规定外,照光阻法中检査法的(3)或 (4)制备供试品溶液,同上述(1)操作测定。

 

结果判定

 

(1) 标示装量为 100m l或 100m l以上的静脉用注射液除另有规定外,每 lm l中 含 10㎛ 及10㎛以上的微粒数不得 过 1 2粒 ,含 25㎛及 25㎛以上的微粒数不得过2 粒

 

(2) 标示装量为100m l以下的静脉用注射液、静脉注射用无菌粉末、注射用浓溶液及供注射用无菌原料药除另有规定外,每个供试品容器(份)中 含 10㎛及10㎛以上的微粒数不得过3000粒,含 25㎛及25㎛以上的微粒数不得过300 粒 。

 

 

 

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